医药行业用水系统

一、行业应用领域：

  水是药物生产中用量大，使用广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。对于一家申报GMP认证的制药企业，其生产厂房所能达到的洁净级别及制药用水所能达到的标准，是制药企业在GMP认证中将要重点检查的两个主要项目。   

  医药用纯水对水质要求相对来说更加严格，更加高。常要求超纯水的电阻值应高于15兆以上。 制药用水几乎贯穿于药品及相关产品生产的各个环节，因此它被喻为药品及相关产品生产的“生命线”。作为重要原辅材料的水，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其他原辅材料一样，达到药典规定的质量标准。

大输液、针剂、口服液等制剂生产
原料药的提取洗涤、针剂、胶囊生产
眼药水及护理液的生产
医院血诱室、生化分析室、手术室无菌水
多效蒸馏水机原料水、洗瓶水
化妆品工艺用水、洗涤用品用水
生化药物制品、诊断试剂

二、制药用水分类及水质标准

  制药用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。按《中华人民共和国药典（2000年版）》（以下简称2000中国药典）所收载的制药用水中又另列“杀菌注射用水”一项。它们的含义是： 1．l饮用水（Potable－Water）：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按2000中国药典规定；饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。

1、纯化水（Purifide Water）：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水，不含任何附加剂。 采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

2、注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为≤0.45μm。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

3、灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。 灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

4、制药用水的水质标准

4.l 饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749－85）。需定期检测饮用水水质，在当前原水水质遭受有机物等污染日益加剧的情况下，应针对不同的污染物，采取有效措施，不使因饮用水水质波动而影响药品质量。

4.2 纯化水：应符合2000中国药典所收载的纯化水标准。2000中国药典对纯化水在酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项均提出了具体的检验方法及要求。 在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.cm/25℃，对于注射剂、滴眼剂容器冲洗用的纯化水电阻率应≥1.0MΩ.cm/25℃。 由于生产纯化水的过程中存在水质被污染的可能性，所以对各种生产装置特别要注意是否有微生物污染，对其各个部位及其流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。为防止微生物的滋生和污染。应定期清洗设备管道、更换膜组件或再生离子交换树脂。

4.3 注射用水；应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。2000中国药典对注射用水的水质除对氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸协、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属各项依照纯化水项下的方法检查，并应符合规定外，在氨的测试中所采用的氯化铵溶液（为对照液）的用量作了变动，由1.5ml减为1.0ml，并对水中细菌内毒素的含量提出了检测方法及要求，要求每1ml注射用水中含细菌内毒素应小于0.25EU。 注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分类。注射用水制备装置应定期清洗，消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。注射用水水质应逐批检测，保证符合2000中国药典标准。

三、GMP对制药用水制备装置的要求

    1998年修订后的《药品生产质量管理规范》，在第三十一条至第三十七条中对制药设备提出了具体要求，这些要求也同样适合于制药用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿。 在设计与制造中，制药用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿应优先考虑如何防止微生物的滋生和污染，至少应达到如下的要求：

l、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铝等表面处理，以耐腐蚀．防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4．制备纯化水设备应采用俄联不锈钢成其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5、注射用水接触的材料必须是优质低发不锈钢（例如316L，不锈钢）或其他经验证不对本质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6、制药用水的储存：

6.1 纯化水储存周期不宜大于 24／小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒．耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼，不宜采用可能滞水污染的波位计和温度计。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。

6.2 注射用水储存周期不宜大于12小时，否则应在80℃以上保温保存或65℃以上保温循环。其储罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在80℃以上存放。储罐苦不采用氮气保护，那么保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或圆柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示该面、温度压力等参数的传感器。对注射用水储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗，灭菌效果验证。

6.3 灭菌注射用水对储罐的要求与注射用水的储罐要求基本相同，但用于灭菌注射用水的储罐宜采用氯气保护。

7、制药用水的输送

7.1纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气成氨气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

7.2纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

7.3 注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度，不应低于65℃。管路设计应简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心为起点，不宜具有长于6倍直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用死无死角的卫生级阀门，输摄送注射用水管路应标明流向。

7.4输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。

四、制药用水的水质标准
1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2008） 2）纯化水：应符合《2010中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2010中国药典所收载的注射用水标准。

五、常见典型工艺

1）系统工艺

2）主要工艺原理
  ⑴反渗透基本原理：反渗透是1960年美国加利福尼亚大学的洛布(Loeb)与素里拉金(Sourirtajan)发明的一项高新膜分离技术，其孔径很小，大都≤10×10-10（10A），它能去除滤液中的离子范围和分子量很小的有机物，如细菌、病毒、热源等。它已广泛用于海水或苦咸水淡化、电子、医药用纯水、饮用蒸馏水、太空水的生产，还应用于生物、医学工程。
   反渗透亦称逆渗透（RO）。是用一定的压力使溶液中的溶剂通过反渗透膜（或称半透膜）分离出来。因为它和自然渗透的方向相反，故称反渗透。根据各种物料的不同渗透压，就可以使大于渗透压的反渗透法达到分离、提取、纯化和浓缩的目的。
  渗透是一种物理现象，当两种含有不同根类浓度的溶液用一张半透膜隔开时会发现，含根量少的一侧的溶剂会自发地向含根量高的一侧流动，这个过程叫做渗透。渗透直到两侧的液位差（即压力差）达到平衡时，渗透停止，此时的压力差叫渗透压。渗透压只与溶液的种类、根浓度和温度有关，而与半透膜无关。一般说来，根浓度越高，渗透压越高。反之，如果在浓溶液侧施加一个压力超过渗透压时，那么浓侧的溶剂会在压力作用下向淡水一侧渗透，这个渗透由于与自然渗透相反，故叫做反渗透（Reverse Osmosis) 。反渗透膜分离技术就是利用反渗透原理分离溶质和溶剂的方法。
    反渗透设施生产纯水的关键有两个，一是一个有选择性的膜，我们称之为半透膜，二是一定的压力。简单地说，反渗透半透膜上有众多的孔，这些孔的大小与水分子的大小相当，由于细菌、病毒、大部分有机污染物和水合离子均比水分子大得多，因此不能透过反渗透半透膜而与透过反渗透膜的水相分离。在水中众多种杂质中,溶解性盐类是难清除的.因此,经常根据除盐率的高低来确定反渗透的净水效果.反渗透除盐率的高低主要决定于反渗透半透膜的选择性。